Tropismo

Tropismo dell'HIV-1

L'infezione da parte del virus HIV è un processo a più stadi che richiede il coinvolgimento di alcune strutture presenti sulla superficie virale e di altre che si trovano sulla membrana dei linfociti CD4 che l'HIV infetta. Inizialmente, il virus si lega al recettore CD4 dei linfociti attraverso la glicoproteina gp120 presente sulla sua superficie (adesione). Questo primo passaggio provoca un cambiamento nella forma della gp120 che le permette di attaccarsi a un secondo recettore cellulare, detto corecettore, che può essere di due tipi: CCR5 o CXCR4. Il legame al corecettore causa, a sua volta, una modifica in un'altra glicoproteina del virus, la gp41, rendendola capace di provocare la fusione della particella virale con la membrana cellulare. In questo modo l'HIV può entrare nella cellula, avviando l'infezione.

Che cos'è il tropismo dell'HIV?

I recettori CCR5 e CXCR4 sono naturalmente presenti sui linfociti CD4 e servono a legare le chemochine, sostanze che il nostro organismo mette in circolo nel caso di una qualsiasi infezione. I virus HIV possono utilizzare l'una o l'altra di queste strutture come corecettori e, a seconda che si servano preferenzialmente del CCR5 o del CXCR4, sono definiti "a tropismo R5" (o anche R5-tropici) oppure "a tropismo X4" (X4-tropici). Esistono anche popolazioni virali che utilizzano tutti e due i corecettori: in questo caso si parla di "tropismo duplice" o virus dual-tropici. Infine, in un soggetto infettato possono trovarsi, contemporaneamente, virus a tropismo R5 e X4: in questo caso si parla di "tropismo misto".

Che importanza ha la sua determinazione?

Numerosi studi hanno rilevato che, in generale, i ceppi virali C5-tropici sono predominanti, sono maggiormente presenti nelle infezioni avvenute per trasmissione sessuale e sono anche quelli più rappresentati negli stadi iniziali dell'infezione. La popolazione virale a tropismo X4, per contro, è molto più rara e appare di solito negli stadi avanzati della malattia. Determinare quali virus sono presenti in un paziente in relazione al loro uso dei corecettori (CCR5 e/o CXCR4) ha una rilevanza elevata dal punto di vista clinico. Infatti, oggigiorno è disponibile un farmaco inibitore dell'ingresso (maraviroc) che agisce bloccando il recettore CCR5 e che, pertanto, risulta attivo sui ceppi virali R5-topici. L'analisi del tropismo aiuta quindi il medico nelle scelte terapeutiche, selezionando i soggetti nei quali è prevedibile che sarà attivo il trattamento con l'antagonista dei corecettori CCR5.

Come si identifica il tropismo?

Attualmente, l'analisi più utilizzata è un test fenotipico chiamato Trofile® (affiancato, recentemente, da una versione a sensibilità aumentata, chiamata Enhanced Trofile®). Con tale metodica è possibile differenziare i pazienti in R5-tropici, X4-tropici o a tropismo D/M (Dual/Mixed), nel caso siano presenti virus a duplice tropismo o vi sia la compresenza di virus C5-tropici e virus X4-tropici. La metodica, quindi, pur essendo l'unica a oggi validata in studi clinici, non riesce a distinguere tra tropismo duplice e misto. Inoltre, presenta altri svantaggi: per poter essere eseguita necessita di campioni con una certa carica virale (>1000 copie/ml), oltre a essere molto costosa e richiedere molto tempo per fornire i risultati (2-3 settimane o anche di più).

Alla ricerca di analisi alternative

In considerazione dei limiti del test Trofile®, negli ultimi tempi sono stati avviati numerosi studi con l'obiettivo di valutare l'uso di analisi genotipiche come metodi alternativi. I metodi genotipici analizzano una determinata regione (chiamata V3) del genoma di HIV-1 per predire l'uso del corecettore da parte del virus. Questo permette di utilizzare per l'analisi anche il DNA provirale (cioè la copia dell'RNA dell'HIV che è stata integrata nel DNA della cellula ospite), quindi è eseguibile anche nel caso la carica virale sia troppo bassa per l'analisi Trofile®. Anche se, per ora, nessuna delle metodiche prese in considerazione possa considerarsi certa e affidabile quanto il test Trofile®, le ricerche hanno comunque evidenziato che è possibile identificare in modo più rapido ed economico i soggetti con tropismo R5, da avviare alla terapia con maraviroc. Si è inoltre visto che è possibile differenziare meglio, nella popolazione che Trofile® identifica come D/M, i pazienti che potrebbero rispondere alla terapia con l'inibitore del recettore CCR5, pazienti che, altrimenti, sulla base del solo test Trofile® verrebbero esclusi da questa eventualità.