Sotto la lente il processo di replicazione dei retrovirus

Nel complesso e fine meccanismo con il quale i retrovirus come l'HIV si replicano all'interno della cellula ospite vi sono ancora molte zone d'ombra, sulle quali si stanno impegnando diversi gruppi di ricerca.

Dal Penn State College of Medicine è arrivata di recente una nuova ipotesi su come i retrovirus riescano, dopo aver integrato il proprio genoma in quello della cellula ospite, a selezionare e "montare" i pezzi di RNA che costituiranno il nuovo virus. Il team di ricercatori ha utilizzato per lo studio il virus del sarcoma di pollo Rous. Questo agente infettivo, che causa il cancro nei polli, è molto simile all'HIV. È già dal 2002 che i ricercatori stanno studiando i meccanismi di replicazione e rilascio del virus, ma, come afferma Leslie Parent, docente di Malattie Infettive al Dipartimento di Medicina del Penn State e prima autrice del lavoro, come facciano soprattutto a costruire nuove particelle virali è ancora sotto indagine.

Potrebbe aprirsi la strada per una nuova classe di farmaci

La risposta a questo quesito non sarebbe di poco conto, se teniamo in considerazione il fatto che in clinica, a oggi, non esiste alcun farmaco inibitore dell'assemblaggio. Se potessimo determinare con precisione i passaggi attraverso i quali si formano le nuove particelle virali a partire dal DNA integrato in quello della cellula ospite, allora potremmo pensare di identificare un modo (e cioè un farmaco) che aiuti a fermare il diffondersi dell'infezione.

Sappiamo che l'inizio del processo di replicazione è la produzione da parte del virus di una proteina chiamata Gag (che si forma quando l'enzima proteasi dell'HIV la stacca dal resto del materiale genetico del virus; serve per formare proteine strutturali del virus), ma finora si pensava che tutto il meccanismo avvenisse all'esterno del nucleo della cellula e che poi la proteina Gag venisse in qualche modo indirizzata verso la membrana cellulare per dar modo al nuovo virus di utilizzarla per formare il proprio involucro e uscire dalla cellula. I ricercatori statunitensi, tuttavia, hanno scoperto che il virus del sarcoma di pollo Rous fa una deviazione all'interno del nucleo cellulare prima di portarsi verso la superficie.

La proteina Gag è in grado pertanto di indurre un recettore a trasportarla all'interno del nucleo. Qui si lega all'RNA virale e, così facendo, cambia la sua struttura. La nuova conformazione innesca un segnale differente che permette a Gag di muoversi all'esterno del nucleo.

«C'è una sequenza di eventi che deve accadere in un ordine ben preciso», spiega Parent. «La proteina Gag deve trovare il suo specifico RNA, costruire la nuova particella virale intorno a esso e quindi farlo uscire dalla cellula».

Alla ricerca del primo "step"

Pertanto, trovare l'RNA virale è il primo essenziale passo nel processo di assemblaggio. Focalizzando l'attenzione sui meccanismi che regolano tale processo, gli studiosi sono alla ricerca di eventi chiave che, se interrotti, potrebbero fermare il diffondersi del virus.

Che la proteina Gag del virus del sarcoma di pollo Rous a un certo punto entrasse nel nucleo cellulare era già stato descritto nel 2002, ma ciò che non è stato ancora ben chiarito è quale sia il suo ruolo negli eventi che avvengono all'interno del nucleo stesso.

I ricercatori ora vogliono comprendere quali sono i più piccoli mattoni usati nella costruzione dei nuovi virus, perché se si riuscisse a interferire con il primo gradino della sequenza di eventi che porta alla loro formazione essi non potrebbero mai uscire dalla cellula che hanno infettato per andare a infettarne altre.

Fonti

• Garbitt-Hirst R, Kenney SP, Parent LJ. Genetic evidence for a connection between Rous sarcoma virus Gag nuclear trafficking and genomic RNA packaging. J Virol 2009;83(13):6790-6797.
• Scheifele LZ, Garbitt RA, Rhoads JD, Parent LJ. Nuclear entry and CRM1-dependent nuclear export of the Rous sarcoma virus Gag polyprotein. Proc Natl Acad Sci 2002;99(6):3944-3949.